Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol tobe Tobe Song Xuezhi înainte de 1 turneu Jinsong 1 – Noul 1, 2
【Rezumat】Sticlă borosilicată este un material de ambalare și un recipient de soluție utilizat pe scară largă în industria farmaceutică.Deși are caracteristici de rezistență ridicată, cum ar fi netedă, rezistență la coroziune și rezistență la uzură, ionii metalici și grupările de silanol conținute în sticla borosilicată pot interacționa în continuare cu medicamentele.În analiza medicamentelor chimice prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC), flaconul tipic de injecție este sticla borosilicată.Prin investigarea efectului flacoanelor de sticlă HPLC de trei mărci asupra stabilității succinatului de solifenacină, care este un compus alcalin slab, s-a constatat că adsorbția la medicamentele alcaline a existat în flacoanele de sticlă produse de diferiți producători.Adsorbția a fost cauzată în principal de interacțiunea grupării amino protonate și silanol disociativ, iar prezența succinatului a promovat-o.Adăugarea de acid clorhidric ar putea desorbi medicamentul sau adăugarea unei proporții adecvate de solvenți organici ar putea preveni adsorbția.Scopul acestei lucrări este de a reaminti întreprinderilor de testare a medicamentelor să acorde atenție interacțiunii dintre medicamentele alcaline și sticlă și să reducă abaterea datelor și munca de investigare a abaterii cauzate de lipsa cunoașterii caracteristicilor de adsorbție ale sticlelor de sticlă în procesul de analiză a medicamentelor.
Cuvinte cheie: succinat de solifenacină, grupă amino, flacoane de sticlă HPLC, adsorb
Sticla ca material de ambalare are avantajele de netezime, eliminare ușoară și rezistență la coroziune. Coroziune, rezistență la uzură, stabilitate de volum și alte avantaje, deci este utilizată pe scară largă în aplicația farmaceutică.Sticla medicinală este împărțită în sticlă sodiu calciu și sticlă borosilicată, în funcție de diferitele componente pe care le conține.Printre acestea, sticla de soda de var conține 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;Sticla borosilicată conține 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O și K2O și 2%~4% Al2O3.Sticla borosilicată are o rezistență chimică excelentă datorită utilizării B2O3 în loc de majoritatea Na2O și CaO
Datorită naturii sale științifice, a fost ales ca recipient principal pentru medicamentul lichid.Cu toate acestea, sticla de bor silicon, chiar și cu rezistența sa ridicată, poate interacționa în continuare cu medicamentele. Există patru mecanisme comune de reacție, după cum urmează [1]:
1) Schimb de ioni: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ din sticlă suferă un schimb de ioni cu H3O+ în soluție și există o reacție între ionii schimbați și medicament;
2) Dizolvarea sticlei: fosfatul, oxalatul, citrații și tartrații vor accelera dizolvarea sticlei și vor provoca siliciuri.și Al3+ este eliberat în soluție;
3) Coroziune: EDTA prezent în soluția de medicament (EDTA) se poate complexa cu ioni divalenți sau trivalenți din sticlă
4) Adsorbție: Există o legătură Si-O ruptă pe suprafața sticlei, care poate adsorbi H+
Formarea OH- poate forma legături de hidrogen cu anumite grupări din medicament, rezultând ca medicamentul să fie adsorbit pe suprafața sticlei.
Majoritatea substanțelor chimice conțin grupe de amine slab bazice. Atunci când se analizează medicamente chimice cu cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC), flaconul de autosamplere HPLC utilizat în mod obișnuit, care este fabricat din sticlă borosilicată, și prezența SiO- pe suprafața sticlei va interacționa cu gruparea amină protonată. , permițând scăderea densității medicamentului, rezultatele analizelor vor fi inexacte, iar OOS de laborator (Out of Specification).În acest raport, medicamentul de bază slab (pKa este 8,88[2]) succinatul de solifenacină (formula structurală este prezentată în Figura 1) este utilizat ca obiect de cercetare și influența mai multor fiole de injecție din sticlă borosilicată chihlimbar de pe piață asupra analizei medicamentelor este investigat., iar din punct de vedere analitic să se găsească o soluție la adsorbția unor astfel de medicamente pe sticlă.
1. Partea de testare
1.1 Materiale și echipamente pentru experimente
1.1.1 Echipament: Agilent High Efficiency cu detector UV
Cromatografia lichidă
1.1.2 Materiale experimentale: succinatul de solifenacin API a fost produs de Alambic
Pharmaceuticals Ltd. (India).Standardul de solifenacin (puritate 99,9%) a fost achiziționat de la USP.Fosfatul dihidrogen de potasiu, trietilamina și acidul fosforic au fost achiziționate de la China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol și acetonitril (ambele de calitate HPLC) au fost achiziționate de la Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Sticle de polipropilenă (PP) au fost achiziționate de la ThermoScientific (SUA) și sticle de sticlă HPLC chihlimbar de 2 ml au fost achiziționate de la Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. și Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C sunt folosite mai jos pentru a reprezenta diferite surse de fiole de sticlă, respectiv).
1.2 Metoda de analiză HPLC
1.2.1 Succinat de solifenacină și bază liberă de solifenacină: coloana cromatografică estephenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Cu tampon fosfat (se cântăresc 4,1 g de fosfat dihidrogen de potasiu, se cântăresc 2 ml de trietilamină, se adaugă la 1 l de apă ultrapură, se amestecă pentru a se dizolva, se folosește acid fosforic (pH-ul a fost ajustat la 2,5)-acetonitril-metanol (40:30:30) ca fază mobilă,
Figura 1 Formula structurală a succinatului de solifenacin
Figura 2 Comparația zonelor de vârf ale aceleiași soluții de succinat de solifenacină în flacoane PP și flacoane de sticlă de la trei producători A, B și C
temperatura coloanei a fost de 30°C, debitul a fost de 1,0 ml/min, iar volumul de injectare a fost de 50 ml, lungimea de undă de detecție este de 220 nm.
1.2.2 Probă de acid succinic: folosind YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, coloană de 3 µm, tampon fosfat 0,03 mol/L (ajustat la pH 3,2 cu acid fosforic)-metanol (92:8) ca fază mobilă, flux viteza de 1,0 ml/min, temperatura coloanei 55 °C, iar volumul de injectare a fost de 90 ml.Cromatogramele au fost obținute la 204 nm.
1.3 Metoda de analiză ICP-MS
Elementele din soluție au fost analizate utilizând un sistem Agilent 7800 ICP-MS, modul de analiză a fost modul He (4,3 ml/min), puterea RF a fost de 1550 W, debitul de gaz din plasmă a fost de 15 l/min și debitul de gaz purtător. a fost de 1,07 ml/min.Temperatura camerei de ceață a fost de 2°C, viteza de ridicare/stabilizare a pompei peristaltice a fost de 0,3/0,1 rps, timpul de stabilizare a probei a fost de 35 s, timpul de ridicare a probei a fost de 45 s, iar adâncimea de colectare a fost de 8 mm.
pregătirea unei mostre
Soluție de succinat de solifenacină: preparată cu apă ultrapură, concentrația este de 0,011 mg/mL.
1.4.2 Soluție de acid succinic: preparată cu apă ultrapură, concentrația este de 1 mg/mL.
1.4.3 Soluție de solifenacină: se dizolvă succinatul de solifenacin în apă, s-a adăugat carbonat de sodiu și, după ce soluția s-a schimbat din alb incolor, s-a adăugat acetat de etil.Stratul de acetat de etil a fost apoi separat şi solventul a fost evaporat pentru a da solifenacin.Se dizolvă o cantitate adecvată de solifenacin inetanol (etanolul reprezintă m 5% în soluția finală), apoi se diluează cu apă pentru a prepara o soluție cu o concentrație de 0,008 mg/mL solifenacin (cu soluția de succinat de solifenacin conținută în soluție la fel ca și solifenacin). concentraţie).
Rezultate și discuții
···················································· ··
2.1 Capacitatea de adsorbție a flacoanelor HPLC de diferite mărci
Se distribuie aceeași soluție apoasă de succinat de solifenacină în flacoane PP și s-au injectat 3 mărci de flacoane cu autosampler la intervale în același mediu și s-a înregistrat aria vârfului vârfului principal.Din rezultatele din figura 2, se poate observa că zona de vârf a flacoanelor PP este stabilă și aproape că nu există nicio schimbare după 44 de ore. În timp ce zonele de vârf ale celor trei mărci de flacoane de sticlă la 0 ore au fost mai mici decât sticla PP , iar zona de vârf continuă să scadă în timpul depozitării.
Figura 3 Modificări ale zonelor de vârf ale soluțiilor apoase de solifenacină, acid succinic și succinat de solifenacin stocate în flacoane de sticlă și flacoane PP
Pentru a studia în continuare acest fenomen, solifenacină, acid succinat, soluții apoase de acid solifenacin și succinat în flacoane de sticlă ale sticlelor producător Band PP pentru a investiga modificarea zonei de vârf în timp și, în același timp, sticla
Trei soluții în flacoane au fost cuplate inductiv folosind un spectrometru de masă Agilent 7800 ICP-MSPlasma pentru analiza elementară.Datele din Figura 3 arată că flacoanele inGlass în mediu apos nu au adsorbit acidul succinic, ci au adsorbit solifenacinFree baz și solifenacin succinat.Flacoanele de sticlă adsorb succinatul.Gradul de linacină este mai puternic decât cel al bazei libere de solifenacină, la momentul inițial succinatul de solifenacină și baza liberă de solifenacină în flacoane de sticlă.Raporturile zonelor de vârf ale soluțiilor conținute în sticlele PP au fost 0,94 și, respectiv, 0,98.
În general, se crede că suprafața sticlei de silicat poate absorbi apă, pe care o combină cu Si4+ sub formă de grupări OH pentru a forma grupări silanol. În compoziția sticlei oxidice, ionii polivalenti se pot mișca cu greu, dar metalul alcalin Na+) și ionii de metal alcalino-pământos (cum ar fi Ca2+) se pot deplasa atunci când condițiile permit, în special ionii de metale alcaline sunt ușor de curbat, se pot schimba cu H+ adsorbit pe suprafața sticlei și se pot transfera pe suprafața sticlei pentru a forma grupări silanol [3-4].Prin urmare, concentrația H+ a creșterii poate promova schimbul de ioni pentru a crește grupările silanol de pe suprafața sticlei.din tabelul 1 arată că conținutul de B, Na și Ca din soluție variază de la mare la scăzut.sunt acidul succinic, succinatul de solifenacină și solifenacina.
proba B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
apa 2150 3260 20 Fara detectie 1280 4520
Soluție de acid succinic 3380 5570 400 429 1450 139720
Soluție de succinat de solifenacin 2656 5130 380 Fără detectare 2250 2010
soluție de solifenacină 1834 2860 200 Fără detectare 2460 Fără detectare
Tabelul 1 Concentrații elementare ale soluțiilor apoase de succinat de solifenacin, solifenacin și acid succinic depozitate în flacoane de sticlă timp de 8 zile
În plus, din datele din tabelul 2 se poate observa că după păstrarea în sticle de sticlă timp de 24 de ore, pH-ul lichidului dizolvat a crescut.Acest fenomen este foarte apropiat de teoria de mai sus
Nr. flacon. Viteza de recuperare după păstrare în sticlă timp de 71 de ore
(%) Rata de recuperare după ajustarea PH
Fiola 1 97,07 100,35
Fiola 2 98,03 100,87
Fiola 3 87,98 101,12
Fiola 4 96,96 100,82
Fiola 5 98,86 100,57
Fiola 6 92,52 100,88
Fiola 7 96,97 100,76
Fiola 8 98,22 101,37
Fiola 9 97,78 101,31
Tabelul 3 Situația de desorbție a succinatului de solifenacină după adăugarea acidului
Deoarece Si-OH de pe suprafața sticlei poate fi disociat în SiO-[5] între pH 2~12, în timp ce solifenacina are loc N într-un mediu acid. soluția este 5,80), iar diferența dintre cele două interacțiuni hidrofile duce la adsorbția medicamentului pe suprafața sticlei (Fig. 3), solifenacina a fost adsorbită din ce în ce mai mult în timp.
În plus, Bacon și Raggon [6] au descoperit că, în soluție neutră, hidroxiacizii cu o grupare hidroxil în poziția față de grupa carboxil Soluțiile sărate pot extrage siliciul oxidat.În structura moleculară a succinatului de solifenacină, există o grupare hidroxil în raport cu poziția carboxilat, care va ataca sticla, SiO2 este extras și sticla este erodata.Prin urmare, după formarea sării cu acid succinic, adsorbția solifenacinei în apă este și mai evidentă.
2.2 Metode de evitare a adsorbției
Timp de păstrare pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabelul 2 Modificări ale pH-ului soluțiilor apoase de succinat de solifenacină în sticle de sticlă
Deși flacoanele PP nu adsorb succinatul de solifenacină, Dar în timpul depozitării soluției în flaconul PP, sunt generate alte vârfuri de impurități și Prelungirea timpului de depozitare crește treptat zona vârfului de impuritate, ceea ce a cauzat interferențe la detectarea vârfului principal .
Prin urmare, este necesar să se exploreze o metodă care poate preveni adsorbția sticlei.
Luați 1,5 ml de soluție apoasă de succinat de solifenacin într-un flacon de sticlă.După ce au fost plasate în soluție timp de 71 de ore, ratele de recuperare au fost toate scăzute.Se adaugă acid clorhidric 0,1 M, se ajustează pH-ul la aproximativ 2,3, din datele din tabelul 3. Se poate observa că toate ratele de recuperare au revenit la niveluri normale, indicând că reacția de stocare de adsorbție poate fi inhibată la pH mai scăzut.
O altă modalitate este de a reduce adsorbția prin adăugarea de solvenți organici.Se prepară 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, izopropanol, acetonitril la o concentrație de 0,01 mg/mL în succinat lichid de solifenacin.Soluțiile de mai sus au fost introduse în flacoane de sticlă și, respectiv, în flacoane PP.La temperatura camerei Stabilitatea sa a fost studiată arată.Investigația a constatat că prea puțin solvent organic nu ar putea împiedica adsorbția, în timp ce prea puțin solvent organic va duce la forma anormală a vârfului principal din cauza efectului solventului.Doar solvenți organici moderati pot fi adăugați pentru a preveni eficient acidul succinic. Solifenacina este adsorbită pe sticlă, adăugați 50% metanol sau etanol sau 30% ~ 50% acetonitril poate depăși interacțiunea slabă dintre medicament și suprafața flaconului.
Fiole din PP Fiole de sticlă Fiole de sticlă Fiole de sticlă Fiole de sticlă
Timp de depozitare 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% izopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabelul 4 Efectele diferiților solvenți organici asupra adsorbției sticlelor de sticlă
că succinatul de solifenacină este reținut de preferință în soluție.Tabelul 4 numere
S-a demonstrat că atunci când succinatul de solifenacină este depozitat în flacoane de sticlă, utilizați
După ce soluția de solvent organic din exemplul de mai sus este diluată, succinatul în flacoanele de sticlă.Aria de vârf a linacinei în 48 de ore este aceeași cu aria de vârf a flaconului PP la 0 ore.Între 0,98 și 1,02, datele sunt stabile.
3.0 concluzie:
Diferite mărci de flacoane de sticlă pentru compusul de bază slab acid succinic Solifenacin va produce diferite grade de adsorbție, adsorbția este în principal cauzată de interacțiunea grupărilor amine protonate cu grupările silanol libere.Prin urmare, acest articol reamintește companiilor de testare a medicamentelor că, în timpul depozitării sau analizei lichidelor, asigurați-vă că acordați atenție pierderii de droguri, pH-ul diluantului adecvat sau pH-ul diluantului adecvat pot fi investigate în prealabil.Exemplu astfel pentru solvenții organici pentru a evita interacțiunea dintre medicamentele de bază și sticlă, astfel încât să se reducă părtinirea datelor în timpul analizei medicamentelor și părtinirea rezultată în investigație.
[1] Nema S, Ludwig JD.Forme farmaceutice de dozare – medicamente parenterale: volumul 3: reglementări, validare și viitor.a 3-a ed.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Durabilitatea chimică a sticlelor K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Etapa care determină viteza în dealcalinizarea sticlelor de silicat.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Influența pH-ului și a tăriei ionice asupra tovialelor de adsorbție a IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promovarea Attack on Glass and Silica de către Citrateand
Alți anioni în soluție neutră.J AM
Figura 4. Interacțiunea dintre gruparea amino protonată a solifenacinei și grupările silanol disociate de pe suprafața sticlei
Ora postării: 26-mai-2022